専門家コメント・これは、2015年7月13日にジャーナリスト向けに発行したサイエンス・アラートです。

・記事の引用は自由ですが、末尾の注意書きもご覧下さい。

＜SMC発サイエンス・アラート＞

乳がんと2種の女性ホルモンについて、新たな知見

イギリスの研究チームは、2種の女性ホルモン（プロゲステロンとエストロゲン）と乳がんについて、新しい知見を報告しました。正常な乳房組織と乳がんにおいて、これまで考えられていた説とは逆に、プロゲステロン受容体(PgR)がエストロゲン受容体(ERα)の活性に影響を与えていたとするものです。著者らは、今回の結果より、PgRを活性化してERαを制御する治療法が有用なのではないかとしています。論文は7月9日付けのNatureに掲載されました。この件についての専門家コメントをお送りします。

【論文リンク】

Hisham Mohammed, et al., 'Progesterone receptor modulates ERα action in breast cancer’ , Nature, Published online  08 July 2015

http://nature.com/articles/doi:10.1038/nature14583　

片桐 豊雅 教授

徳島大学疾患プロテオゲノム研究センターゲノム制御分野

乳がんは、病理学を用いた組織の分類と、がん細胞内にあるエストロゲン受容体（ERα）、プロゲステロン受容体（PgR）の有無、がん細胞表面にあるHer2受容体（細胞増殖に関与し、乳がんの一部でみられるタンパク質）の増幅の有無によって診療方針が決められます。たとえば、全乳がんの約70％を占める ERα陽性乳がんは、遺伝子レベルの異常によって「luminal-A」と「luminal-B」に分類されています。「luminal-A」はERαとPgRが陽性、Her2が陰性で比較的予後が良好ですが、「luminal-B」はERαが陽性、PgRとHer2が陰性で予後は不良です。このように、PgRは乳がんの種類を分類する上での指標（マーカー遺伝子）として使われていたものの、詳細な機能は分かっていませんでした。

本論文では、エストロゲン(E2)が存在している時、PgRが「ERαとともに働くタンパク群」と直接結合することによって、ERαによる「がんに関係する遺伝子を活性化（発現誘導）させる機能」そのものを阻害していることを突き止めました。一方、E2存在下で、ERαが陽性、PgRが陰性である「luminal-B」症例では、PgR遺伝子が存在する染色体が一部欠ける現象（欠失）が起きるため、先に述べたPgRによるERα機能阻害がみられず、ERαが活性化されていたとのことです。著者らは、その結果として予後が不良になると結論づけています。さらに、驚くべきことに、プロゲステロンの投与によってPgRが活性化されるために、E2に依存しているERα活性化が抑制されること、そして、ERα陽性の乳がん細胞を移植したマウスでは、腫瘍形成の抑制効果があることも証明されたとしています。

これらの結果は、これまで不明であった「E2依存性ERα陽性乳がん」におけるPgRの役割や、悪性度の高い「luminal-B」の発生機序の一端を明らかにするものです。また、プロゲステロン補充療法などでPgRを活性化してERαを制御するという、新たな治療法の開発に向けた可能性を示した点も非常に評価できます。ただ、「luminal-B」症例では、PgRの染色体欠失の割合が33%程度しか見られないことから、欠失以外のPgRの発現消失メカニズムについての解明が必要でしょう。

本間 尚子　准教授

東邦大学医学部病理学講座

乳がんに対する種々の抗エストロゲン療法 ^＊１の効果は、ホルモン受容体であるエストロゲン受容体(ERα)、およびプロゲステロン受容体(PgR) の発現状況に依存しているため、これらが乳がん組織に発現しているかどうかを調べることは、治療方針を決定する上で必須となっています。PgRの発現は、エストロゲンがERαに結合して伝える信号によって誘導されるため、ERαが正常に機能しているか否かを知るための目安とされてきました。つまり、PgRの意義は、あくまでもERαに付随したものでした。抗エストロゲン療法の治療効果を予測する因子としてPgRの価値を再評価すると、大規模なメタ解析（過去の研究を系統的に検討し、量的かつ統計的に統合する解析手法）や、臨床家の主要な会議で否定的な見解が示される一方、肯定的結果を示す大規模な研究も多く、今も論争の的となっています。

そのような中、今回の研究では分子生物学を用いた手法により、PgRが単なるERαの付随的存在ではなく、ERαの機能に影響を与えうる存在であることが示されたという点で画期的といえます。PgR標的療法の可能性も示唆され、臨床的応用も期待されます。ただ、本論文の主要部分は、あくまでも乳がん細胞を用いた実験的研究です。臨床的乳がん症例群で、PgR遺伝子が何本存在するか調べた結果も斬新ですが、通常、使われている免疫組織化学^＊２を用いてわかるPgR発現との関係性についても興味があります。臨床応用に向けては、今後、PgRに着目した多くの実験的・臨床的研究が積み重ねられる必要があると考えます。

＊１　抗エストロゲン療法：乳がんへのエストロゲン作用をブロックして、乳がんの増殖を抑える療法

＊２　免疫組織化学：抗原抗体反応という特異的な結合反応を利用して、組織標本中の抗原を検出する手法

飯塚　眞由　准教授

帝京大学医学部生化学講座

乳がんの約３分の２は卵胞ホルモンであるエストロゲンに依存して増殖します。実際、エストロゲン受容体 (ERα) の作用を遮断する薬剤が、乳がんの治療で効果を挙げています。エストロゲンと同じ性ホルモンに属するプロゲステロンについては、プロゲステロン受容体 (PgR) の発現がERαによって高められることは知られていますが、ERα陽性の乳がんの発現パターンやがん細胞の増殖に、プロゲステロンがどのような影響を与えるかについて詳細は不明でした。

今回の研究結果より、PgRタンパク質が単純にERαに随伴するマーカー遺伝子ではなく、ヒトのERα陽性乳がんの挙動を左右する重要な役割を担うことが明らかとなりました。将来、ERαとPgR の双方を含むタンパク質複合体の機能を高めることで、ERα陽性乳がんの増殖を抑える薬剤の開発が可能になるかもしれません。

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